SĂPTĂMÂNĂ, 1 martie 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny are 42 de luni. Ea nu poate ajunge la 13. Are sindromul Hutchinson-Gilford progeria, progeria pe scurt. Ea îmbătrânește rapid copiii. Copiii cu vârsta sub 10 ani pot avea artere de 60 de ani.
Copiii cu progeria apar sănătoși la naștere și dezvoltarea lor cognitivă este normală, dar în primii 2 ani de viață manifesta manifestările fizice ale bolii - cresterea proasta (indivizii crescuti cu greutate intre 26 si 33 de kilograme), intarirea pielii, contractii articulare, pierderea de grasime corporala, anomalii dentare, alopecie, displazie scheletica si ateroscleroza. Aproape toți copiii afectați mor în cele din urmă de MI sau de accident vascular cerebral.
Nu există tratamente cunoscute. Dar, rezultatele recent raportate ale unui studiu de faza II de droguri a sugerat ca ar putea fi posibil pentru a usura unele dintre efectele acestei boli rare, care duce la deces la o varsta medie de 13. Dar impactul clinic final al medicamentului este inca neclar.
Studiul a implicat lonafarnib, un inhibitor experimental de farnesiltransferaza (FTI) care vizeaza calea care duce la acumularea unei proteine mutante numite progerin in celulele pacientilor cu progeria. Doi ani de tratament au dus la schimbări benefice în greutate, structură osoasă, auz și rigiditate arterială. Toți cei 25 de copii care au încheiat studiul au fost îmbunătățiți în cel puțin una dintre aceste zone.
Totuși, nu s-au îmbunătățit mai multe măsuri și rămâne de văzut dacă modificările vor avea ca rezultat supraviețuirea prelungită, care nu a putut fi evaluată într- perioada scurta de timp, in conformitate cu Leslie Gordon, MD, MPH, Spitalul de Copii din Boston si Scoala Medicala Harvard, autorul principal al raportului publicat in Proceedings of the National Academy of Sciences in septembrie
"Așadar, cu siguranță ne-am desființat munca pentru noi", a spus ea într-un interviu cu MedPage Today .
Dar, a adăugat ea, "uimitor este că găsim ceva care face o diferență, nu am știut niciodată că putem face acest lucru, dar este un tratament, nu este un tratament și trebuie să continuăm să căutăm mai multe tratamente până când găsim un leac. "
Progeria, care apare la una din fiecare 4-8 milioane de nașteri, se caracterizează prin îmbătrânirea rapidă a copiilor afectați. Boala se aseamana cu imbatranirea normala in unele - dar nu toate - moduri, a spus Gordon, care, de asemenea, detine pozitii la Universitatea Brown si Spitalul de copii Hasbro din Providence, RI
Din noiembrie anul trecut, au fost cunoscuti doar 90 de copii forma clasica a progeriei, desi se estimeaza ca 200 la 250 de copii din intreaga lume au boala la un moment dat, potrivit Progeria Research Foundation (PRG). Gordon a fondat PRF în 1 împreună cu soțul ei, Scott Berns, MD, MPH, medic de urgență pediatrică și membru al facultății de la Universitatea Brown, după ce fiul lor Sam a fost diagnosticat cu boala.
Zoey Penny a prezentat pentru prima dată semne ale bolii - - duritate pe abdomen - când avea doar 5 săptămâni. Pediatrul și părinții lui Zoey - Laura și Ian Penny - nu se gândeau prea mult la asta, dar trei săptămâni mai târziu, Zoey a aterizat în camera de gardă din Spitalul Presbyterian din New York, din cauza umflării picioarelor. Pediatrul suspectează insuficiența renală sau hepatică
Testele inițiale au revenit negative pentru o problemă acută și în următoarele 2-3 luni, Zoey a făcut numeroase teste de la o serie de specialiști. Când Zoey avea 5 luni, Laura a primit un apel de la un genetician, care a furnizat în mod concret diagnosticul și informațiile despre speranța medie de viață; ea a fost copleșită de vestea.
"Nu știu, cred că am strigat foarte mult la [genetician]", a spus ea
MedPage Astăzi . "M-am simțit rău după, dar, evident, am făcut-o." Diagnosticul definitiv al lui Zoey a fost permis de o descoperire făcută cu aproximativ un deceniu în urmă. , MD, PhD, acum director al NIH, au raportat în
Natura
că au identificat cauza principală a progeriei - o mutație de de novo punct în gena lamină A ( LMNA , care codifică două proteine, prelamin A și lamină C. În condiții normale, prelaminul A este prelucrat în laminat matur A, o proteină structurală nucleară. La pacienții cu progeria, totuși, o grupă de lipide farnesil scindată în mod normal în timpul acestui proces nu este îndepărtată, rezultând o progesteron, o formă farnesilată mutantă de prelamin A care cauzează multe dintre semnele fizice ale bolii. tratamente pentru progeria, dar pacienții - inclusiv Zoey, care cântărește doar 16 de kilograme - primesc zilnic fotografii de hormon de creștere. Zoey are, de asemenea, terapie fizică de două ori pe săptămână pentru a ajuta la apăsarea pielii și a articulațiilor, potrivit lui Laura Penny, a cărei familie a început echipa Zoey, capitolul din New Jersey de strângere de fonduri a PRF, la scurt timp după ce a învățat diagnosticul. Bunicul lui Zoey, John Marozzi, se află în consiliul de administrație al fundației. Descoperirea mutației care provoacă boala a permis cercetarea terapiilor potențiale pentru a continua. Studiul lonafarnib este o astfel de cale de cercetare.
Abordarea FTI
FTI-urile ca lonafarnib au fost dezvoltate pentru tratarea cancerelor cauzate de mutații în Ras, una dintre sutele de proteine care au un grup de lipide farnesil. Cercetătorii de la Progeria au crezut că medicamentele ar putea ajuta copiii cu boala dacă ar putea reduce nivelurile de progerin.
Testele preclinice în culturile celulare și modelele de șoarece au susținut acest concept, deoarece tratamentul FTI a îmbunătățit defectele cardiovasculare, mineralizarea osoasă și greutatea supraviețuirea prelungită a animalelor.
Aceste rezultate promițătoare au pus bazele procesului condus de Gordon și colegilor săi de la Spitalul de Copii din Boston. Procesul a implicat 26 de copii cu forma clasică de progeria. Un copil a decedat la 5 luni de la un accident vascular cerebral; rezultatele finale au fost disponibile pentru 25 de copii, reprezentând trei sferturi din cazurile cunoscute (și 13% din totalul cazurilor globale estimate) la începutul studiului.
Toți copiii au primit lonafarnib pe cale orală de două ori pe zi timp de cel puțin 2 ani. Nu a existat niciun grup de control și rezultatele fiecărui copil au fost comparate cu măsurile preventive.
Rezultatul principal a fost o modificare a ratei de creștere în greutate. Nouă dintre copii au avut o creștere mai mare de 50% a ratei anuale de creștere în greutate, care a fost atribuită masei musculare și osoase. Alți șase au avut o scădere cu cel puțin 50% a ratei de creștere în greutate, iar 10 au rămas stabile. Cu toate acestea, toți pacienții au continuat să aibă o rată de creștere în greutate mai mică decât cea normală.
De asemenea, s-au îmbunătățit unele rezultate secundare - incluzând auzul senzorineural, rigiditatea scheletului, ehodiditatea arterei carotide și rigiditatea arterială.
Gordon a remarcat că, la momentul inițial, viteza mediană a valului pulsului (o măsură a rigidității arteriale) în rândul copiilor a fost comparabilă cu cea observată la persoanele în anii '60. Pana la sfarsitul studiului, mediana a fost mai apropiata de cea observata la pacientii din anii '40. Dar mai multe variabile importante - constatari electrocardiografice si carotide cu ultrasunete, contractii articulare, anomalii dentare, nivel scazut de tesut adipos, rata de rezistenta la insulina si cresterea parului nu s-au schimbat
Gordon a recunoscut ca urmarirea pe termen lung va fi necesara pentru a vedea daca tratamentul cu lonafarnib are vreun efect asupra supravietuirii
Cel putin un grup de cercetatori, nu cred ca abordarea FTI este de natura sa aduca un beneficiu clinic mare pentru pacientii care sufera de progeria.
la Stephen Young, MD, de la Universitatea California din Los Angeles, care a fost implicat în unele dintre lucrările preclinice cu FTI și care a co-autorizat o lucrare pe această temă în
Una dintre problemele cu utilizarea FTI este că ele afectează sute de proteine diferite din organism care au o grupă de lipide farnesil adăugată de farnesiltransferază, nu doar prelamin A, Young a spus
MedPage Today
. Nu este clar ce efecte ar putea avea această lipsă de specificitate. În plus, FTI nu sunt foarte eficiente în inhibarea atașării grupului farnesil, a adăugat el, adăugând că, deși s-au observat efecte semnificative statistic în studiile cu șoarece, animalele a trăit doar câteva luni și încă a murit de boală. "" Nu este foarte încurajator ", a spus Young. "Medicamentele au funcționat, dar nu au funcționat așa de bine".
El și colegii săi au remarcat în lucrarea lor că, din cauza lipsei unui proiect dublu-orb sau a unui grup de control, procesul grupului lui Gordon nu a putut demonstrează că lonafarnib a avut un beneficiu semnificativ "Este evident că trebuie să existe noi abordări", a spus Young. Alte posibilități de tratament
Susținute de PRF, Gordon și colegii ei efectuează un alt proces - la 45 de copii - care testează o combinație de lonafarnib, pravastatin și acid zoledronic (Zometa, Reclast). Cele două medicamente adăugate interferează, de asemenea, cu calea care duce la crearea de progerin. În prezent nu sunt planificate studii suplimentare finanțate de PRF, dar un grup de cercetători francezi evaluează combinația dintre pravastatin și acid zoledronic - dar nu un FTI - într-un proces mic. Între timp, Laura Penny a fost în așteptare pentru posibilitatea de a obține Zoey într-un studiu clinic. Gordon a spus ca PRF exploreaza diverse posibilitati de a aduce mai multi copii in programul de studiu clinic, incluzand potentialul de deschidere a mai multor sloturi in studiul in curs de desfasurare cu 45 de pacienti, care a incheiat inscrierea
exista si alte posibilitati de tratament inca in stadiul preclinic.
Un studiu in vitro publicat în luna iunie 2011 în
Știința translației medicamentului
a sugerat că rapamicina - numită și sirolimus (Rapamune) - poate reduce nivelul de progerină. Gordon a spus ca PRF are in vedere daca sa avanseze in testarea acestei posibilitati.
In plus, un studiu de mouse publicat in
Cell Metabolism
in decembrie a indicat ca resveratrol - compusul vinului rosu investigat pentru o gazda de condiții - poate avea un beneficiu
Terapia genică rămâne o posibilitate, dar probabil nu în viitorul apropiat, a spus Gordon
"Toate aceste lucruri trebuie să fie explorate preclinic și într-adevăr aduse la un punct în care putem întrebați dacă copiii ar putea beneficia sau nu ", a spus ea.
În ceea ce privește Young, abordarea cea mai promițătoare constă în trecerea producției de prelamin A la cealaltă proteină codificată de gena lamină A, C. care este explorată de diverse grupuri, a fost sugerată pentru prima oară de către unul dintre colegii săi de la UCLA, Loren Fong, PhD. "Ideea este de a dezvolta strategii pentru a limita producerea acestei proteine toxice, mai degrabă decât de a schimba modificarea lipidică a proteinei ", a spus Young "Există dovezi genetice că, dacă ați reduce cantitatea acestor proteine cu doar 50%, puteți elimina aproape complet boala la șoareci", a spus el. "Și, deci, este o notă optimistă."
Probabilitatea unei vindecări Young a mai spus că el crede că progeria poate fi vindecată prin alte abordări decât folosirea FTI. El nu a speculat despre cât de aproape poate vindeca dar mi-a spus: "Îmi pot imagina că pot fi încercări de noi abordări în decurs de 2-3 ani."
Gordon a mai spus că consideră că este posibil să se vindece progeria, un scop care poate fi atins în cele din urmă dacă efortul "Știm care este țelul nostru. Știm la ce trebuie să ajungem și nu am știut niciodată că înainte de a descoperi mutația genetică și știm că unele daune sunt de fapt reversibile și că boala poate fi împinsă înapoi ", a spus Gordon, al cărui fiu Sam este acum 16.
" Sunt destul de optimist că dacă vom continua să lucrăm incredibil de greu și vom găsi cele mai bune minți din lume să ne gândim la progeria și să obținem ajutor de la companiile de droguri și toți oamenii care vor să ajute acești copii, într-adevăr am putea vindeca un tratament ", a spus ea.
Echipa Zoey, organizația de strângere de fonduri condusă de familia lui Laura Penny, a contribuit la această cauză în ultimii ani, ridicând mai mult de 1 milion USD pentru PRF prin excursii de golf, plimbări / pârtii, spin-a-thons și alte evenimente. > Și, în timp ce Zoey așteaptă intrarea în următorul studiu clinic și posibilitatea unei vindecări, ea trăiește viața ca oricare alt preșcolar.
"E foarte inteligentă și fericită, jucăușă și vorbătoare, și se luptă cu mine și cu totul este normal ", a spus Penny, dorind sa fim siguri ca ne dam seama ca copiii cu progeria sunt" copii fericiti si normali ".
Sursa: Progeria: Speranta pentru copii ale caror corpuri sunt prea rapidi
