Biologics pentru tratarea artritei reumatoide

În acest interviu, Dr. Eric Ruderman, de la Universitatea Northwestern Feinberg School of Medicine din Chicago, informațiile pe care trebuie să le cunoașteți pentru a decide dacă biologicii sunt potriviți pentru dvs. El descrie modurile în care biologii diferă de alte medicamente pentru RA, cât de eficiente sunt acestea la controlul simptomelor și potențialelor reacții adverse pe care le au. Biologics poate fi foarte scump, așa că va împărtăși, de asemenea, câteva sugestii pentru obținerea asigurării pentru a acoperi costul sau pentru a primi asistență medicală dacă nu sunteți asigurat.

Cum Inflamația RA poate afecta articulațiile

Dr. Ruderman:

Artrita reumatoidă este o boală în care propriul sistem imunitar lucrează împotriva dvs., ca de exemplu o serie de alte boli autoimune, cum ar fi lupusul, boala tiroidiană sau diabetul. Ceea ce se întâmplă este că sistemul imunitar, care în mod normal funcționează pentru a lupta împotriva invadatorilor străini, a bacteriilor și a virușilor, sa transformat într-un fel în sine. În artrita reumatoidă, vă dezvoltați inflamația și umflarea în articulație, ca și cum corpul vostru va lupta împotriva unei infecții care nu este chiar acolo. Simptomele sistemice ale artritei reumatoide, oboseala si sentimentul general de a fi rau, provin dintr-o multime de substante chimice care sunt eliberate ca o consecinta a acestei inflamatii.

Unele dintre dureri sunt pur si simplu din umflarea si distensia țesuturile din articulație. Dacă aveți umflături în orice articulație, se va întinde pe capsulă (țesutul fibros care protejează o articulație și îi permite să se miște ușor), pe piele, și asta va face rău. Dar o mulțime de durere provine de la anumite proteine ​​și substanțe chimice care sunt eliberate de celulele inflamatorii care irită terminațiile nervoase și declanșează durere în zonă. Există două lucruri despre care ne îngrijorează când RA nu este tratată. Una este că durerea, umflarea, inflamația, rigiditatea care are loc cu această inflamație determină o anumită cantitate de dizabilitate și probleme cu funcția. Oamenii nu pot înțelege degetele, de exemplu. Dacă genunchii sunt implicați, au probleme cu mersul pe jos. Aceasta este o problemă relativ pe termen scurt, și se referă la inflamația acută care se întâmplă în articulație. În același timp, noi, ca reumatologi, suntem adesea foarte preocupați de evoluția pe termen lung a bolii, când inflamația și proteinele și factorii eliberați de celulele inflamatorii din articulație încep să deterioreze cartilajul și osul care alcătuiesc comun. Ceea ce ați terminat este deteriorarea cartilajului și a osului, articulația nu funcționează corect și atunci aveți invaliditate permanentă și pierdere funcțională pe care nu o puteți recupera, chiar dacă reduceți inflamația.

Nu este tratată nu este o opțiune și am ajuns într-un punct în care acum, în 2008, standardul de tratament al artritei reumatoide este un tip de terapie care modifică boala, un tip de terapie care ar opri sau cel puțin încetini faptul că leziunile progresive articulațiilor. Fără asta, cred că tratăm această boală.

Diferența dintre medicamentele antiretrovirale mai vechi și biologii

Dr. Ruderman:

Am avut un număr de medicamente de-a lungul anilor și, în general, cel mai frecvent medicament pe care îl folosim astăzi este metotrexatul. Metotrexatul a fost în jur de aproximativ 20 de ani. Este un medicament chimioterapic în doze mari, dar în doze mici, săptămânal, administrate pe cale orală în artrita reumatoidă, acesta a devenit standardul nostru de îngrijire. Este medicamentul standard pentru modificarea bolii.

Există și alte medicamente care modifică boala, inclusiv ceva numit leflunomidă - Arava este numele de marcă. Există medicamente numite Azulfidină (sulfasalazină) sau Plaquenil (hidroxiclorochină), pe care nu le mai folosim la fel de mult pentru că nu funcționează la fel ca la încetinirea leziunilor articulației. În plus față de medicamentele care modifică boala, folosim deseori medicamente cu steroizi, fie prednison prin injecții cu gură sau steroizi în articulație, fie antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), cum ar fi naproxen sau ibuprofen sau chiar și unii dintre agenții mai noi cum ar fi Celebrex (celecoxib) și acestea sunt terapii adjuvante. Acestea nu sunt menite a fi tratamentul primar al bolii, dar pot contribui adesea la reducerea unei inflamații și a unei dureri pe termen scurt.

În mod fundamental, terapia biologică reprezintă următoarea generație de terapii care modifică boala. Tratamentele biologice sunt cu adevărat biologice DMARDS, medicamente anti-reumatice care modifică boala. Acestea, precum metotrexatul, sunt agenți care nu numai că tratează durerea și inflamația, ci reduc progresia bolii și deteriorarea pe termen lung a bolii.

Când vorbim de biologi, totuși, vorbim despre o categorie foarte specifică de medicamente care nu sunt făcute într-un tub de test, ci sunt de fapt făcute în celule vii. Acestea sunt proteine ​​predominant bioingineriale care sunt produse în celule, în culturi de țesuturi sau în soluții de cultură celulară [ele pot fi de asemenea făcute în organisme precum drojdie sau bacterii]. Atunci când sunt administrate pacienților, aceștia vizează căi foarte specifice în procesul biologic care duc la inflamație. Deci, dacă vă gândiți la poliartrita reumatoidă ca pe o boală în care sistemul imunitar este hiperactiv și este condus dincolo de ceea ce ar trebui în mod normal să facă, multe dintre medicamentele pe care le folosim în mod tradițional lucrează prin diminuarea sistemului imunitar în general. În anumite moduri, asta face metotrexatul. Terapiile biologice sunt concepute pentru a viza semnale foarte specifice în sistemul imunitar, astfel încât să puteți încerca să opriți activitatea excesivă fără a avea prea multe efecte importante asupra restului sistemului imunitar și asupra tuturor consecințelor pe care le obțineți cu acest lucru.

Cheia reală este că acestea sunt vizate. Acestea merg după o anumită piesă a acelei biologii și, prin aceasta, sperăm că vom reduce la minimum numeroasele efecte secundare create de o mulțime de medicamente. O mulțime de medicamente funcționează foarte bine la ceea ce trebuie să facă, dar efectele secundare se întâmplă deoarece au și impact asupra altor părți ale corpului, asupra altor țesuturi, asupra altor procese, iar ideea din spatele biologiei este aceea de a viza locul unde biologia este deteriorată, dar lasă restul acesteia singură.

Biologică de primă linie pentru RA: Antagoniștii TNF

Dr. Ruderman:

Din punct de vedere istoric, primele biologici, cei care lucrează absolut cel mai bine, sunt numiți antagoniști ai TNF. TNF reprezintă factorul de necroză tumorală și este o proteină pe care am învățat-o foarte răspunzătoare pentru o mare parte a inflamației în artrita reumatoidă. Aceasta conduce răspunsul inflamator. Se dovedește a fi responsabil pentru oboseala și sentimentul bolii pe care oamenii o primesc și, de asemenea, conduce o mulțime de leziuni la nivelul oaselor, articulațiilor și cartilajului din articulații. care sunt așa-numiți antagoniști ai TNF sunt Remicade (infliximab), Humira (adalimumab) și Enbrel (etanercept), și toți acționează prin blocarea acestei proteine ​​TNF. Proteina TNF este produsă de anumite celule inflamatorii eliberate între celule și apoi preluate de alte celule. Când este luat de a doua celulă sau de celula țintă, aceasta activează acea celulă, iar aceasta conduce procesul inflamator. Aceste medicamente funcționează blocând TNF, astfel încât să poată fi produse de o singură celulă, dar nu ajunge acolo unde ar trebui să meargă. Dacă nu ajunge acolo unde ar trebui să meargă, închideți întregul proces inflamator. Doi dintre aceștia, Remicade și Humira, sunt anticorpi care sunt ca orice alt anticorp pe care îl facem. Sunt anticorpi produși artificial care vizează TNF. Enbrel este o proteină care este o fuziune între un anticorp și un receptor, dar funcționează foarte mult în același mod. Ea vizează TNF și atunci când se leagă de TNF, îl împiedică să acționeze normal asupra celulelor țintă și să conducă inflamația.

Biologica pentru RA care tinta alte produse chimice inflamatorii

Dr. Ruderman:

Un alt agent pe care l-am avut de câțiva ani este un medicament numit anakinra sau Kineret și funcționează foarte mult în același mod, cu excepția faptului că blochează o proteină diferită, numită interleukină 1. Ne-am fi gândit, probabil acum zece ani înainte ca toate acestea să apară, interleukina 1 urma să fie cea mai importantă proteină din artrita reumatoidă și se pare că blocarea interleukinei 1 nu este, în general, la fel de eficientă ca blocarea TNF. Anakinra poate încetini leziunile articulațiilor. Probabil nu este la fel de eficient în reducerea simptomelor artritei reumatoide și, ca atare, nu este tratamentul nostru de primă linie. Tindem să mergem mai întâi cu un antagonist al TNF.

În ultimul an, noi am devenit disponibili doi agenți biologici noi. Primul este un medicament numit Rituxan (rituximab), care de fapt a fost în jur de aproximativ șapte sau opt ani ca tratament pentru limfom. Atunci când pacienții au limfom, au o supraproducție sau o supraactivitate a anumitor celule în sistemul imunitar numite celule de limfocite B și aceste celule limfocite B exprimă sau au proteine ​​pe suprafața lor care le desemnează ca limfocite B specifice. Rituxan este un anticorp care se leagă de una dintre proteinele respective și, în acest mod, se oprește și de fapt ucide acele celule B care au acea proteină pe suprafața sa. Acum, în cineva care are limfom, vrei să scapi de celulele anormale B și funcționează foarte bine și a devenit parte din tratamentul standard acolo.

În artrita reumatoidă, știm de mulți ani că celulele B au jucat ceva de un rol în boală, dar numai recent a devenit clar cât de important este acest rol. Se pare că dacă administrați Rituxan pacienților care au poliartrită reumatoidă și dezactivați sau ucizi un număr de celule B care circulă în sângele lor, puteți reduce efectiv activitatea artritei reumatoide într-un procent mare din ele pentru o perioadă foarte lungă de timp . Ulterior, ultimul este un medicament numit Orencia (abatacept), care a fost, de asemenea, pe piață aproximativ un an. Prima și singura boală în care este utilizată este artrita reumatoidă. E nevoie de un alt punct de vedere. Este un drog foarte interesant. Când vă gândiți la sistemul imunitar, obiectivul sistemului imunitar este să recunoașteți lucruri străine corpului. Ce se întâmplă dacă întâlniți o bacterie sau un virus sau ceva ce corpul dumneavoastră nu văd ca normal, care nu ar trebui să fie acolo, aveți anumite celule din sistemul imunitar, cunoscute sub numele de celule prezentatoare de antigen. prin întreruperea acelei interacțiuni inițiale între acele celule prezentatoare de antigen și unele dintre celelalte celule care văd acei agenți străini. În artrita reumatoidă, este ca și cum ceva străin a intrat în articulație și a declanșat un răspuns, dar atunci răspunsul nu se oprește. Până în prezent nu ne-am dat seama încă ce este străinul. Nu există un virus pe care cineva a fost capabil să îl identifice, care este în mod special responsabil pentru declanșarea artritei reumatoide. Dar, prin blocarea acelei interacțiuni inițiale între celule cu un medicament ca Orencia, se pare că putem avea un efect de lungă durată și de lungă durată asupra restului cascadei sistemului imunitar care se întâmplă ulterior.

Orencia este adesea folosită în special la pacienții care nu au făcut bine cu antagoniștii TNF sau cu medicamentele care blochează TNF

Sunt complet biologici umani mai buni decât cei cu proteine ​​din mouse? Ruderman:

Am aflat că există multe lucruri care fac o biologie potențial mai bună decât cealaltă și că o structură de proteine ​​care este mai aproape umană este cu siguranță unul dintre lucrurile pe care le considerăm un avantaj, sfarsitul nu face intotdeauna acea diferenta.

De exemplu, Remicade (infliximab) este ceea ce noi numim anticorp himeric. Aproximativ jumătate din moleculă este umană și aproximativ jumătate este de la un șoarece. Se pare că funcționează la fel de bine. Dificultatea atunci când există părți din ea care sunt mouse-ul este că, la fel cum corpul tău recunoaște bacteriile sau virușii ca fiind străini, vede că proteine ​​care provine de la un mouse ca ceva străin. Nu prea e acolo. Deci, sunteți mai apt să aveți un răspuns imun împotriva Remicadei în sine, care ar putea bloca activitatea ei.

Obținem acest lucru prin utilizarea metotrexatului împreună cu acesta, ceea ce pare să suprime răspunsul imun la Remicade, astfel încât Remicade funcționează mai bine. Cu câțiva ani în urmă am crezut că ceva mai uman ar fi mai eficace pentru că nu ar trebui să utilizați metotrexat împreună cu el, dar, în cea mai mare parte, se pare că toți agenții biologici funcționează mai bine împreună cu metotrexatul. Așadar, capacitatea de a le folosi singure fără metotrexat nu sa dovedit a fi atât de avantajos.

O altă dintre medicamentele pe care le folosim foarte mult este Rituxan (rituximab), care este, de asemenea, himeric. Este parte umană și mouse-ul parte. Oamenii de fapt nu par să aibă o mulțime de reacții la Rituxan din vreun motiv. Deci, în teorie, ați crede că ceva care are o structură de proteine ​​mai umană mai bine ar fi mai bine. În practică, este unul dintre elementele importante, dar probabil nu și cel mai important.

De ce nu lucrează biologii pentru toți cei cu RA? Ruderman:

Se pare că diferitele părți ale sistemului imunitar care conduc lucrurile pot fi diferite pentru diferiți oameni și că unii oameni pot fi relativ mai afectați de faptul că au în jur excesul de TNF și că unii oameni nu sunt și asta poate de ce unii oameni răspund mai bine la unul decât celălalt.

Adevărul este că, cu toate acestea, nu am găsit încă o modalitate bună de a măsura motivul pentru care unii oameni răspund, iar alții nu. De exemplu, dacă iau fie Enbrel (etanercept), fie Humira (adalimumab) sau Remicade (infliximab) - probabil cei trei cei mai eficienți agenți acolo - aproximativ 75 sau 80% dintre oameni vor răspunde destul de bine la oricare dintre aceștia și nici unul nu este într-adevăr mai bun decât altul. Toate sunt destul de bune și toate sunt echivalente. De acum, încă nu știm ce înseamnă 20% dintre cei care nu răspund bine, ceea ce le face diferiți.

Cred că acolo se va întâmpla tratamentul în artrita reumatoidă în următoarele cinci la zece ani. Sperăm să ne uităm la niște markeri genetici pentru a putea spune: "Bine, aveți artrită reumatoidă, trebuie să vă tratez și acum am șase posibile medicamente biologice pe care le-am putea folosi. Aceasta este cea mai bună pentru dvs. pe baza unui anumit marcator pe care îl aveți în sistemul dvs. " Nu avem încă acest lucru, dar sperăm să ajungem acolo.

Dacă nu mergem, vom încerca o secundă și dacă nu merge, vom încerca oa treia. Nu există nicio îndoială că, dacă cineva nu funcționează, oamenii pot răspunde la al doilea. Din păcate, este încercare și eroare. Cred că sa constatat că există un răspuns puțin diminuant, că dacă prima nu funcționează, probabilitatea de a răspunde la o secundă scade, iar a treia și a patra șansa de a avea un răspuns mare este destul de mic. Așadar, am dori să începem de la început pentru a identifica cu adevărat ce este cel mai bun tact și care este cel mai bun țintă pentru a începe cu încă de la început

Riscurile pe termen scurt și lung ale biologiei pentru RA

Dr. Ruderman:

Este foarte clar că un risc de infecție este asociat cu fiecare dintre agenții biologici pe care îl folosim astăzi. Din păcate, în acest moment, pare a fi o consecință inevitabilă a modului în care tratăm această boală. Dacă credem că poliartrita reumatoidă este o boală în care sistemul imunitar este hiperactiv, tot ceea ce facem, care va avea impact asupra activității sistemului imunitar, va avea, din nefericire, un risc mai mare pentru infecții.

sa dovedit a fi la fel de imens ca si noi. Infecțiile pot varia de oriunde de la infecțiile obișnuite de tip bacterian - cum ar fi pneumonia sau infecția tractului urinar sau infecția sinusurilor - la infecții mai atipice, neobișnuite, cum sunt infecțiile cu tuberculoză sau ciuperci sau infecțiile cu drojdie.

Majoritatea oamenilor tolerează foarte bine toți biologii. Spre deosebire de multe alte medicamente în care vă fac să vă simțiți greață sau dacă aveți diaree sau dacă vă îmbolnăviți picioarele sau dacă aveți dureri de cap, majoritatea oamenilor nu au efectele secundare pe termen scurt ale acestor medicamente, deci există tendința de a gândiți-vă la ele ca fiind în siguranță și nu vă îngrijorați foarte mult. Din păcate, o mulțime de oameni se gândesc: "Bine, bine, e minunat. Mă descurc bine și lucrează, așa că nu trebuie să mă întorc și să-mi văd doctorul. Cred că unul dintre lucrurile pe care trebuie să le evităm este să fim încrezători în siguranța acestor agenți și să recunoaștem că pot fi asociate cu infecții, iar oamenii trebuie să fie urmăriți foarte îndeaproape.

Celălalt loc pe care l-am urmărit foarte atent de-a lungul anilor este în riscul de cancer. Acest lucru se datorează faptului că unul dintre scopurile sistemului imunitar este ceea ce noi numim supraveghere tumorală. Toată lumea are miliarde și miliarde de celule în corpul lor și, în orice moment, unul dintre ei ar putea merge rău. În esență, o celulă de cancer este o celulă rea. A devenit rău și a început să crească în moduri care nu ar trebui să se împartă și să se multiplice în moduri pe care nu ar trebui să fie. Sistemul dvs. imunitar este conceput pentru a recunoaște că, pentru a găsi acele celule care ar putea merge rău și a le distruge înainte de a deveni un cancer.

Deci, una dintre temerile atunci când am pornit în jos acest drum de terapie biologică este că am putea preveni imun sistem de la preluarea de canceruri timpurii, și am vedea mai multe malignități și mai multe tipuri de cancer de la aceste medicamente. În general, cu toți acești agenți, nu am văzut un risc clar crescut în ceea ce privește cancerul, și acesta este cu până la opt sau nouă ani de tratament la un număr mare de pacienți.

Există câteva excepții. Una dintre acestea este cancerul de piele, celulă bazală sau cancerul de piele celulară scuamoasă, genul pe care dermatologul îl va arde și, în general, nu îi considerăm cancer reale îngrijorător, deoarece nu are tendința să se răspândească, sunt locale și puteți obține scapa de ei foarte repede. Acestea par a fi crescute cu aproape orice tip de terapie care afectează sistemul imunitar.

Cealaltă excepție potențială care este dificil de a obține un mâner este limfomul. Foarte devreme, mai ales când s-au dezvoltat medicamentele antagoniste cu TNF, a existat o preocupare că, în studiile clinice ale acestor medicamente, ei au văzut mai mulți pacienți în curs de dezvoltare în limfom decât s-ar fi așteptat să vadă doar pe baza populației generale. Problema este că limfomul este un cancer al sistemului imunitar. Când aveți artrită reumatoidă, riscul de a obține limfom, deși mic, este mai mare decât cel care nu are poliartrită reumatoidă. Este mai mare cu aproximativ două sau trei ori. Este direct corelată cu severitatea artritei reumatoide și cu activitatea bolii.

Mai recent, mai multe colecții de date post-marketing mai mari ale unui număr mare de persoane care au fost tratate cu acești agenți au arătat că, atunci când comparați oamenii de la biologici cu alte pacienții cu poliartrită reumatoidă cu severitate similară, care nu sunt pe agenți biologici, nu pare să existe un risc clar, crescut de limfom. Deci, vedeți un risc crescut dacă le comparați cu populația generală, dar acest lucru nu este neapărat grupul potrivit pentru a le compara. Când le comparați cu alți pacienți cu poliartrită reumatoidă, nu pare să existe un risc clar crescut.

Ceea ce a fost liniștitor este că efectele secundare care s-au văzut în al șaselea, al șaptelea, al optulea și al nouălea an, t pare să fie mai rău decât ceea ce sa văzut în primul și al doilea an. Nu cred că putem spune că în 20 de ani nu vom vedea o nouă problemă pe care nu am anticipat-o, dar până în prezent nu au apărut noi probleme în primii opt sau nouă ani de când aceste au fost aprobate medicamente care nu au fost anticipate din studiile clinice. Ceea ce a fost văzut în cadrul studiilor nu a fost niciodată mai rău în practică și, de fapt, în unele cazuri, mai bun decât ceea ce s-ar fi așteptat.

Vizite și injecții de birou: fără biologi orali

Ruderman:

În prezent, toți biologii sunt proteine ​​mari care, ca atare, nu pot fi administrate pe cale orală, deoarece ar fi digerate în stomac și nu ar fi absorbite ca proteine ​​intacte. Deci, acum singurul mod de a da aceste medicamente este fie o perfuzie intravenoasă în venă, fie o fotografie subcutanată sau intramusculară. De cele mai multe ori aceste medicamente sunt date ca la cabinetul medicului sau în spital sau ca o injecție subcutanată autoinjectată, ca o injecție cu insulină.

Nu va exista o formă de pilule a biologiei actuale din cauza modului în care lucrează. Speranța este că vom putea să dezvoltăm pe viitor medicamente orale care să realizeze același efect, care să realizeze unele din aceleași semnale în diferite moduri care pot fi date ca o pastilă. Dar compușii care sunt utilizați acum nu vor fi disponibili niciodată sub formă de pilule deoarece nu se vor absorbi în mod corespunzător și nu vor fi eficienți.

Există o tendință nefericită pentru că aceste medicamente funcționează atât de bine încât să se relaxeze și să nu le ia cât de des și cred că este o idee proastă. Știm că aceste medicamente încearcă să se deterioreze în timp atunci când sunt administrate așa cum au fost administrate în studiile clinice, ceea ce este așa cum le sunt prescrise. Dacă acestea sunt administrate în doze mai mici, dacă oamenii nu le iau la fel de des, pot controla simptomele, dar mă îngrijorează că, în cinci ani, s-ar putea să constatăm că nu au făcut într-adevăr o treabă așa de bună pe care am sperat-o prevenirea daunelor în curs.

Insuficiență financiară: costul ridicat al tratamentului biologic

Dr. Ruderman:

Costul este un factor imens. Acestea sunt medicamente scumpe din mai multe motive. Ele sunt foarte costisitoare de a produce. Acestea sunt de zece ori mai scumpe decât majoritatea medicamentelor non-biologice lunar. Deci costul devine o problemă mare. Acestea nu sunt medicamente pe care nimeni le poate plăti din buzunar, într-adevăr. Din păcate, trebuie să aveți asigurare care să le ridice. Depinde de tipul de asigurare pe care îl aveți și de cât de bine îl acoperă. Anumite asigurări vor oferi o acoperire mai bună pentru injecții decât pentru perfuzii intravenoase. Alte asigurări vor oferi o acoperire mai bună pentru perfuziile intravenoase. Deci, în cazul în care acoperirea este de multe ori pot juca un rol important.

Cel puțin în practica mea - și sensul meu este destul de universal - am fost destul de norocos, că există o mulțime de căi de acoperire pentru acești agenți. Cele mai multe asigurări sunt dispuse să ridice costul, recunoscând beneficiile foarte clare. Pentru pacienții care au o asigurare care nu acoperă complet lacunele sau care sunt neasigurate, companiile care produc aceste medicamente au o varietate de programe de asistență. Acestea susțin o varietate de fundații de asistență care pot oferi beneficii. Este rar pacientul care are cu adevarat nevoie de un biologica pe care nu am reusit sa-mi dau seama cum sa-l acopere intr-un fel sau altul.

Pentru mai multe informatii despre Biologics pentru tratamentul RA

Daca doriti sa aflați mai multe despre biologiștii pentru tratarea artritei reumatoide, puteți asculta întreaga transmisie web a Can Biologics Eliberați-vă RA-ul? si auzi cum dr. Eric Ruderman a raspuns la intrebarile publicului.

Pentru mai multe informatii despre artrita reumatoida, vizitati aceste alte resurse ale HealthTalk:

Dincolo de articulatiile dumneavoastra: Alte conditii legate de RA

Top Five Ways to Manage Durerea dvs. RA

RA: Acoperirea costului durerii

Numele meu este Gina

Meditația poate ajuta artrita reumatoidă suferă să facă față durerii

Dieta antiinflamatoare poate ajuta la administrarea RA

Mai dăunător decât util?